?meier

meier發(fā)音

英：　　美：

meier中文意思翻譯

n. 邁耶

淺談生存分析

在生物醫(yī)學(xué)研究中，生存分析是非常重要和常見(jiàn)的分析方法。本文對(duì)生存分析中的Kaplan–Meier模型、Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行簡(jiǎn)要的介紹，幫助大家更好地理解生存分析等相關(guān)概念。

生存分析經(jīng)常用在癌癥等疾病的研究中，例如在對(duì)某種抗癌藥物做臨床試驗(yàn)時(shí)，會(huì)首先篩選一部分癌癥患者隨機(jī)分為兩組，一組服用該試驗(yàn)藥物，一組服用對(duì)照藥物，服藥后開(kāi)始統(tǒng)計(jì)每個(gè)患者從服藥一直到死亡的生存時(shí)間，通過(guò)考察兩組之間的病人在生存時(shí)間上是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異來(lái)判斷試驗(yàn)藥物是否有效。

在這里，死亡是整個(gè)實(shí)驗(yàn)中重點(diǎn)觀測(cè)的事件，即event。對(duì)于每個(gè)病人，需要記錄他們發(fā)生該事件的具體時(shí)間。因此，生存分析可以抽象概述為，研究在不同條件下，特定事件發(fā)生與時(shí)間的關(guān)系是否存在差異。

這些具體事件可以是死亡，也可以是腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、病人出院、重新入院等任何可以明確識(shí)別的事件，而不同條件即為不同的分組依據(jù)，可以是年齡、性別、地域、某個(gè)基因表達(dá)量的高低、某個(gè)突變的攜帶與否等等。

A列是從試驗(yàn)開(kāi)始起，持續(xù)的觀測(cè)時(shí)間，星號(hào)代表在該時(shí)間有刪失數(shù)據(jù)發(fā)生；

B列是指在A列對(duì)應(yīng)的時(shí)間開(kāi)始之前所有存活的研究對(duì)象個(gè)數(shù)，也可以叫做at risk的人數(shù)，表示當(dāng)前具有死亡風(fēng)險(xiǎn)的有效人群，是排除了已經(jīng)死亡和刪失的數(shù)據(jù)之后剩余的人數(shù)；

C列為恰好在A列對(duì)應(yīng)的時(shí)間死亡的人數(shù)；

D列是在該時(shí)間點(diǎn)刪失的個(gè)數(shù)，即在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中丟失的、失去跟蹤的數(shù)據(jù)。

在引入Kaplan–Meier公式之前，大家可以先嘗試自己去思考下如何計(jì)算每個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)的生存概率，即研究對(duì)象從試驗(yàn)開(kāi)始直到某個(gè)特定時(shí)間點(diǎn)仍然存活的概率S(t)。比如在1.536年這個(gè)時(shí)間點(diǎn)，即表中的第五行，病人在該點(diǎn)的生存概率是多少呢？

很容易可以想到，要想在1.536這個(gè)時(shí)間點(diǎn)存活，他/她必須在1.536之前的所有時(shí)間點(diǎn)存活才行，也就是說(shuō)在0.909、1.112、1.322、1.328這幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)，病人都必須存活。那么在1.536這個(gè)時(shí)間點(diǎn)的生存概率實(shí)際上就等于在包括1.536 在內(nèi)的所有之前的時(shí)間點(diǎn)都不死亡的概率乘積，即：P(存活至1.536) = P(0.909時(shí)不死亡) * P(1.112時(shí)不死亡) * P(1.322時(shí)不死亡) * P(1.328時(shí)不死亡) * P(1.536時(shí)不死亡)

對(duì)于某個(gè)特定時(shí)間點(diǎn)不死亡的概率，可以用 1 – 死亡概率 來(lái)估算，舉個(gè)例子：P(0.909時(shí)不死亡) = 1 – P(0.909時(shí)死亡) = 1 – (0.909時(shí)死亡的人數(shù))/(0.909之前的所有人數(shù)) = 1 – 1/10 = 0.9

當(dāng)我們計(jì)算出每個(gè)時(shí)間點(diǎn)不死亡的概率之后，我們就可以通過(guò)連續(xù)乘積算出每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的生存概率，即存活至該時(shí)間點(diǎn)的概率。如下表所示：

該表中E列即不死亡概率，F(xiàn)列則表示累積的生存概率，可以看到隨著時(shí)間增加，死亡人數(shù)增多，越到后期，生存概率越低。

上面這個(gè)例子的思路就是Kaplan–Meier方法的主要思路，我們也可以用數(shù)學(xué)公式來(lái)表示。一共有m個(gè)時(shí)間點(diǎn)，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)用下標(biāo) i 來(lái)表示, i 為從 1 到 m 的整數(shù), 生存概率 S(ti) 可以表示為：

其中，ti 表示第 i 個(gè)時(shí)間點(diǎn)，ni 表示在 ti 之前的有效人數(shù)，di 表示在 ti 死亡的人數(shù)，S(ti-1) 表示在上一個(gè)時(shí)間點(diǎn) i-1 的生存概率。

根據(jù)這一公式，我們可以畫圖來(lái)展示生存率的變化情況，即Kaplan-Meier生存曲線，如下圖所示：

圖中橫軸即時(shí)間軸，縱軸是累積存活比例，也就是生存概率，加號(hào)表示刪失數(shù)據(jù)。

一般來(lái)說(shuō)，生存分析是要比較不同組之間的一個(gè)生存情況，因此Kaplan-Meier生存曲線一般不止一條曲線。如果想比較整體生存時(shí)間分布是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，一般我們可以采用Logrank統(tǒng)計(jì)方法來(lái)對(duì)生存數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Logrank統(tǒng)計(jì)方法假設(shè)兩組的生存時(shí)間分布一致，去檢驗(yàn)是否能拒絕該假設(shè)。

除了Logrank檢驗(yàn)之外，常用的檢驗(yàn)包括Breslow檢驗(yàn)，即Wilcoxon檢驗(yàn)。該方法加入了權(quán)重因子，即每個(gè)時(shí)刻的總?cè)藬?shù)，使得試驗(yàn)前期的權(quán)重較大，貢獻(xiàn)更大，所以Breslow檢驗(yàn)對(duì)試驗(yàn)前期的差異更加敏感。

Kaplan-Meier方法只能針對(duì)單一的變量進(jìn)行分析，無(wú)法同時(shí)考察多個(gè)因素。當(dāng)需要同時(shí)考察多個(gè)因素的影響時(shí)，這時(shí)我們可以使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。

Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型(Cox's proportional hazards regression model)，簡(jiǎn)稱Cox模型，Cox來(lái)自提出者英國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)家D.R.Cox的名字，主要用于腫瘤和其他疾病的預(yù)后分析。這個(gè)模型是一種半?yún)?shù)回歸模型，因?yàn)樗墓街屑劝瑓?shù)模型又包含非參數(shù)模型。

其中

t是生存時(shí)間，

x1, x2到xp指的是具有預(yù)測(cè)效應(yīng)的多個(gè)變量，

b1,b2到bp則是每個(gè)變量對(duì)應(yīng)的effect size，即效應(yīng)量，可以理解為結(jié)果的影響程度。

h(t)就是不同時(shí)間t的 hazard，即風(fēng)險(xiǎn)值，例如在觀測(cè)死亡事件時(shí)，指的是研究對(duì)象從試驗(yàn)開(kāi)始到某個(gè)特定時(shí)間t之前存活，但在t時(shí)間點(diǎn)發(fā)生死亡的概率。

h0(t)是基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，也就是說(shuō)在其他協(xié)變量x1, x2到xp都為0時(shí)，即不起作用時(shí)，衡量風(fēng)險(xiǎn)值的函數(shù)。

根據(jù)公式我們可以看到指數(shù)部分是參數(shù)模型，因?yàn)槠鋮?shù)個(gè)數(shù)有限，即b1,b2到bp，而基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)h0(t)由于于其未確定性，可根據(jù)不同數(shù)據(jù)來(lái)使用不同的分布模型，因此是非參數(shù)模型。所以說(shuō), Cox模型是一種半?yún)?shù)模型。

從公式中我們可以看到，Cox模型能夠把諸多可能影響生存率的因素都當(dāng)作協(xié)變量引入到公式中去，在該公式中即x1, x2到xp，所以可以同時(shí)考察多個(gè)因素的影響。

我們的主要目標(biāo)是通過(guò)一定方法來(lái)找到合適的h0(t)，以及所有協(xié)變量的系數(shù)b1,b2到bp。實(shí)際上cox模型是需要用到極大似然估計(jì)等計(jì)算方法，首先構(gòu)建特定的似然函數(shù)，通過(guò)梯度下降等方法來(lái)求解模型的參數(shù)，使得函數(shù)求解值最大，這里不對(duì)細(xì)節(jié)進(jìn)行解讀。

假設(shè)我們已經(jīng)通過(guò)計(jì)算得到了合適的h0(t)和協(xié)變量系數(shù)，如何去解讀結(jié)果呢？我們可以比較某個(gè)協(xié)變量x1 在不同值時(shí)對(duì)應(yīng)的不同風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio)，這里 x1和x1+1，即若增加1個(gè)單位，增加前后的風(fēng)險(xiǎn)比實(shí)際上等于 exp(b1)。

假如x1指的是年齡，那么對(duì)于年齡 51歲 (x+1) 和年齡 50 歲 (x) 的人，可能死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為 exp(b1）。如果b1>0，則 exp(b1)>1，意味著年齡+1，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加；如果b1<0, 則 exp(b1)<1，意味著年齡+1，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低；如果b1=0，exp(b1)=1，意味著年齡變化對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)不起作用。從hazard ratio推導(dǎo)的結(jié)果看到，它是不包括時(shí)間t的。這是Cox模型可用的一個(gè)基本假設(shè)，即任意兩人的風(fēng)險(xiǎn)比例是不隨時(shí)間變化的。

研究者開(kāi)發(fā)了方便進(jìn)行生存分析的R包，survival和survminer。首先安裝并加載這兩個(gè)包：

在survival包中提供了coxph()函數(shù)可以用來(lái)計(jì)算cox模型：

method默認(rèn)為 “efron”，也可以是 “breslow”和“exact” 。以示例數(shù)據(jù)為例：

從結(jié)果中看到：sex對(duì)應(yīng)的系數(shù)(coef)為-0.5310，小于0表示sex增加會(huì)降低風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio)為exp(coef) =0.588，該數(shù)值小于1，同樣表明sex增加會(huì)導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)增加，即女性比男性預(yù)后更好。

除了關(guān)注系數(shù)外，同時(shí)需要關(guān)注的是p value，即該參數(shù)估計(jì)是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，這里給出三種方法的結(jié)果，分別是Likelihood ratio test，Wald test和Score logrank test。

分析多個(gè)因素的影響：

最后是結(jié)果的可視化：

以上是對(duì)生存分析中主要知識(shí)的一個(gè)整理，希望梳理清楚生存分析中的大多數(shù)概念，有助于大家在自己的工作中使用相關(guān)方法進(jìn)行分析。

羅馬千禧教堂的成功之處

這個(gè)案例新鮮之處，同時(shí)也是其成功之處，在于教廷有意委托一位現(xiàn)代建筑大師設(shè)計(jì)。這樣的雄心壯志是顯而易見(jiàn)的，許多當(dāng)代最頂尖的現(xiàn)代建筑大師，除了Meier還有Tadao Ando、Gunter Behnisch、Santiago Calatrava、Peter Eisenman和Frank Gehry等，都被邀請(qǐng)來(lái)對(duì)這為了羅馬Tor Tre Teste郊區(qū)的民眾所建立的教堂提出構(gòu)想。而當(dāng)Meier的設(shè)計(jì)獲選后，教廷又再次展現(xiàn)了他們遠(yuǎn)大的抱負(fù)，全力支持Meier貫徹他提出的建筑理念。Meier曾特別提到這點(diǎn)：這是對(duì)一位建筑師而言能有的最好的支持了。經(jīng)過(guò)五年的建造過(guò)程，新的教堂于2003年十月正式揭幕了。經(jīng)過(guò)這些年的等待，羅馬教廷終于等到了一個(gè)成功的融合了許多不同 的象征與需求的曠世杰作。

這座引人注目有特色的千禧教堂，外觀上仍具傳統(tǒng)教堂予人的那份崇高和令人敬畏之意，然而，在這一片只有一般公寓的郊區(qū)里，并不會(huì)顯得過(guò)于夸大或讓人感到畏懼不可親近。尤其教堂內(nèi)部，由于天窗的設(shè)置，人們可以沐浴在陽(yáng)光里，再加上看似突兀即將傾倒的高墻（不論由外或由內(nèi)觀看），使得人們就好像在戶外作禮拜一樣。

圣殿旁那三座曲面墻是用三百多片預(yù)先鑄好的灰白色混凝土版所制成的。墻在這棟建筑里占有決定性的因素，并具有許多功能?？臻g上來(lái)說(shuō)，這些墻以極簡(jiǎn)的方式勾勒區(qū)隔內(nèi)外，并于內(nèi)部分隔出了禮拜室。這三面墻高聳入云的線條強(qiáng)而有力的展現(xiàn)了哥德式教堂的垂直風(fēng)格；靠近內(nèi)側(cè)的兩面墻隔出的不穩(wěn)定的方形空間也令人聯(lián)想到傳統(tǒng)的哥德式圣殿。天主教廷更是視這三座墻為圣父、圣子、圣靈三位一體的象征，雖然Meier本人予以否認(rèn)。

由于三面墻各是三個(gè)半徑相等的球面的部分，前來(lái)禮拜的民眾會(huì)驚訝地發(fā)現(xiàn)，自己正置身在三個(gè)大小相同、虛幻又彼此交叉的巨大球體中。然而，北側(cè)的活動(dòng)中心卻又是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆叫位炷翗?gòu)造體。就像Meier自己形容的：圓形是圓滿，意在表現(xiàn)天穹。方形則展現(xiàn)大地，也是理性的象征。另外，當(dāng)身處教堂內(nèi)部那好像正被神所擁抱的感覺(jué)也不僅是空想。一旦人們克服了那種一瞬間好似被凍結(jié)的震撼：這些不可思議的墻到底是如何矗立而不坍塌？當(dāng)下他們就會(huì)強(qiáng)烈地感覺(jué)到他們正在一種偉大力量的羽翼下，被保護(hù)著。